Charité – Universitätsmedizin Berlin

Organo-Strat | Organspezifische Stratifikation bei Covid-19

Etablierung eines Netzwerks von Universitätskliniken und Hochsicherheitslaboren, um Standards für Organmodelle, gezielte Infektionen, native Gewebe- und Autopsieproben, Analysen und das Datenmanagement in Form einer vereinbarten Prozesskette zur Erforschung von Covid-19 und anderer Erkrankungen umzusetzen. Darüber hinaus soll eine größere Anzahl an Organ-Modellen entstehen, die aussagekräftigere Studien erlauben.

Perspektivisch dient der Aufbau von spenderindividuellen nativen Gewebe- und Organoidbanken dazu, Fragestellungen der personalisierten Medizin überprüfen zu können.

COVID-19 ist eine neuartige Infektionserkrankung, die insbesondere bei schweren Verläufen neben dem Respirationstrakt auch weitere Organsysteme betreffen kann. Der Umfang und die Art dieser extra-pulmonalen Organbeteiligungen hat einen direkten Einfluss auf die individuelle klinische Prognose sowie therapeutische Strategien und Optionen. Demnach ist das übergeordnete Ziel des „Nationalen Kompetenznetz Organo-Strat“ einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis von COVID-19 und den mit der Erkrankung assoziierten, multiplen Organbeteiligungen und möglichen Therapieoptionen zu leisten. Zur Klärung dieser großteils offenen und klinisch hochrelevanten Fragen wird eine systematische, organspezifische Stratifikation bei COVID-19 etabliert. Dabei wird „Organo-Strat“ anhand von COVID-19 eine modulare und flexible Netzwerkstruktur aufbauen, die zukünftig unmittelbar bei Auftreten neuer Erreger, im Sinne der „pandemic preparedness“, Informationen zur organspezifischen Stratifikation erbringen kann. Die Bündelung von Kompetenzen aus einem großen Spektrum von Fachrichtungen innerhalb des NUM ist so einzigartig wie notwendig, um diese und zukünftige Pandemien zu bewältigen.

 

Die direkte bzw. indirekte Beteiligung zentraler Organsysteme bei COVID-19 zu klären, ist eine besondere Herausforderung, die Organo-Strat anhand vier konkreter Zielsetzungen adressiert:

  1. Infrastruktureller Aufbau eines Nationalen Kompetenznetz Organo-Strat
  2. Klärung des Organo- und Zelltropismus von SARS-CoV-2
  3. Wesentliches Verständnis zur organspezifischen Virulenz bei COVID-19
  4. Etablierung von Wirkstofftestungen anhand präklinischer humaner Organmodellsysteme

Ad 1) Bundesweit gibt es zahlreiche, jedoch vereinzelt agierende Expertengruppen für sowohl humane, organrepräsentative Modellsysteme die bislang nicht im Infektionskontext arbeiten. Daneben gibt es auf SARS-CoV-2 Infektionen spezialisierte BSL3-Labore, denen der Zugang zu entsprechenden aussagekräftigen organbezogenen Infektionsmodellen fehlt. Um eine systematische, organspezifische Stratifikation bei COVID-19 zu etablieren, bedarf es somit einer nationalen Zusammenarbeit in Form eines neuen Netzwerkes, bestehend aus den genannten Akteuren sowie weiteren Partnern, die für eine strukturelle und effektive Umsetzung und Erarbeitung von belastbaren Ergebnissen notwendig sind. Ziel ist es, mit genannten Gruppen und zugeordneten Rollen ein Netzwerk strukturell zu etablieren, in welchem Standards für Organmodelle, gezielte Infektionen, native Gewebe und Autopsieproben, Analysen und das Datenmanagement in Form einer vereinbarten Prozesskette für COVID-19 und darüber hinaus wirksam werden.

Ad 2) Nach gegenwärtigem Kenntnisstand müssen für SARS-CoV-2 permissive Zellen spezifische Wirtsfaktoren mitbringen, welche den viralen Eintritt, die Reifung und Vermehrung unterstützen. Die Literaturlage bzgl. Beteiligung verschiedener Organsysteme und deren Zelltypen ist jedoch bislang uneindeutig und fragmentiert. Belastbare Daten, welche eine Inter-Organ-Relation von permissivitätsbestimmenden Wirtsfaktoren auf mRNA und Proteinebene zulassen sind dringend erforderlich und müssen zudem mit viraler Vermehrungsfähigkeit und den individuellen Spenderdaten in Zusammenhang gesetzt werden. Die Bestimmung dieser Faktoren und Beziehungen wird innerhalb von „Organo-Strat“ verfolgt und in nativen bzw. COVID-19 Geweben abgeglichen. Durch den Aufbau von spenderindividuellen nativen Gewebe- und Organoidbanken entsteht zudem die Möglichkeit zukünftig Fragestellungen der personalisierten Medizin zu prüfen.

Ad 3) Virusinfizierte Zellen unterziehen sich idR definierten Schädigungsmechanismen und setzen währenddessen, und zum Zwecke der Immunaktivierung, weitere Faktoren frei. Die Identifikation betroffener Zellen, die Analyse der viralen Vermehrungsfähigkeit und die Abschätzung des Schädigungsausmaß (Virulenz) in jedem Organsystem sind hier die primären Zielsetzungen.

Ad 4) Voraussetzung sowohl für die präklinische Testung potentiell anti-viral wirksamer Substanzen gegen SARS-CoV-2, als auch für die Einschätzung des Einflusses von Begleitmedikationen wie Blutdrucksenkern auf den Infektionsverlauf ist es, geeignete Infektionsmodelle zu identifizieren. Da nicht von einer gleichwertigen Permissivität der verschiedenen Organsysteme auszugehen ist, müssen diese, wie in 2) und 3) erwähnt, zunächst identifiziert werden. Geeignete Modelle weisen idealerweise eine robuste und reproduzierbare virale Vermehrungsfähigkeit auf und erlauben die Untersuchung von Aspekten der Pharmakokinetik (z.B. Resorption) und -dynamik (z.B. Dosis-Wirkungsbeziehung, Wirkmechanismus). Ferner lassen sie Schlussfolgerungen auf eine Beeinflussung / Absenkung der Virulenz und auf potentielle Nebenwirkungen zu. Diese Modelle werden in „Organo-Strat“ identifiziert und betrieben, die gewonnenen Daten werden zeitnah zur Nutzung in klinischen Studien zu Verfügung gestellt.